'Soul Calibur V' tiene lugar diecisiete años después de los acontecimientos de 'Soul Calibur IV', con la muerte de Nightmare a manos de Siegfried. Los protagonistas de esta quinta entrega canónica de la saga son Patroklos y Phyrra, ambos hijos de Sophitia y Rothion Alexandra.
Al igual que en las anteriores entregas, esta está basada en la lucha con armas. Los jugadores pueden utilizar ataques verticales y horizontales para enfrentarse a sus oponentes, así como bloquear los ataques entrantes para ganar ventaja táctica. Como novedad, 'Soul Calibur V' incorpora el sistema Critical Edge, permitiendo a los personajes llenar una barra que podrán utilizar para ejecutar diversidad de ataques especiales.